Informe diário de evidências COVID-19: busca realizada em 2 de julho de 2020 / COVID-19 daily evidence report: search conducted on July 2, 2020

O Informe Diário de Evidências é uma produção do Ministério da Saúde que tem como objetivo acompanhar diariamente as publicações científicas sobre tratamento farmacológico e vacinas para a COVID-19. Dessa forma, são realizadas buscas estruturadas em bases de dados biomédicas, referente ao dia anterior desse informe. Não são incluídos estudos pré-clínicos (in vitro, in vivo, in silico). A frequência dos estudos é demonstrada de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, entre outros). Para cada estudo é apresentado um resumo com avaliação da qualidade metodológica. Essa avaliação tem por finalidade identificar o grau de certeza/confiança ou o risco de viés de cada estudo. Para tal, são utilizadas ferramentas já validadas e consagradas na literatura científica, na área de saúde baseada em evidências. Cabe ressaltar que o documento tem caráter informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a temática. Foram encontrados 17 artigos e 9 protocolos.

Informe diário de evidências COVID-19: busca realizada em 17 de julho de 2020 / COVID-19 daily evidence report: search conducted on July 17, 2020

O Informe Diário de Evidências é uma produção do Ministério da Saúde que tem como objetivo acompanhar diariamente as publicações científicas sobre tratamento farmacológico e vacinas para a COVID-19. Dessa forma, são realizadas buscas estruturadas em bases de dados biomédicas, referentes ao dia anterior desse informe. Não são incluídos estudos pré-clínicos (in vitro, in vivo, in silico). A frequência dos estudos é demonstrada de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, entre outros). Para cada estudo é apresentado um resumo com avaliação da qualidade metodológica. Essa avaliação tem por finalidade identificar o grau de certeza/confiança ou o risco de viés de cada estudo. Para tal, são utilizadas ferramentas já validadas e consagradas na literatura científica, na área de saúde baseada em evidências. Cabe ressaltar que o documento tem caráter informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a temática. Foram encontrados 14 artigos e 13 protocolos.

Pancitopenia y aplasia medular asociada a abatacept en una paciente con Artritis Reumatoide / Pancytopenia and medular aplasia associated to abatacept in a patient with rheumatoid arthritis

El tratamiento de pacientes con artritis reumatoide (AR) debe ser temprano y agresivo para prevenir el daño articular y la discapacidad. Los fármacos no biológicos modificadoes de enfermedad, como el metotrexato, han sido utilizados par controlar la actividad de la enfermedad y para prevenir el daño de las articulaciones. Existen pacientes con AR resistentes al tratamiento con fármacos modificadores de la enfermedad y otros que no responden adecuadamente a la terapia con inhibidores de factores de necrosis tumoral. Nosotros describimos el caso de una paciente de sexo femenino de 77 años que se presentó al servicio de emergencias con fiebre, mucositis y mal estado general luego de recibir una dosis de abatacept. A su ingreso el laboratorio demostró: glóbulos blancos 500 cel/mm3, neutrófilos 150 cel/mm3, plaquetas 21000 cel/mm3, hematocrito 29%, VCM 81, LDH 314 UI/L, función renal y hepatograma normales. En el examen clínico se objetivaron ulceras y lesiones ampollares en mucosa yugal. El medulograma evidenció hipocelularidad, con disminución de las tres series. El informe anatomopatológico fue de médula ósea hipoplásica. Recibió tratamiento con factor estimulante de colonias de neutrófilos, ácido fólico y metilprednisona, con resolución del cuadro a los 3 días de instituido el tratamiento. Hasta nuestro conocimiento esta es la primera comunicación de pancitopenia asociada a abatacept es una paciente con artritis AR intolerante a metotrexato

Treatment of patient with rheumatoid arthritis (RA) should be early and aggressive to prevent joint injury and disability. Disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs) like methotrexate has been used as initial treatment toward the disease activity and to prevento joint damage. Some patients with RA are resistant to initial therapy with nonbiiologic DMARDs or TNF inhibitiors. We described a 77 years old women who presented to the emergency room with fever andoral lesions after been treated with abatacept. On examination patient appeared ill. She had oral ulcers. laboratory testing showed white cells count 500 cells per mm3, hematocrit 29 %, platelets count 21000 cells per mm3, LDH 314 U/l. Renal and liver functions were normal. Bone marrow showed decreased in the three cells lineages. Patient was treated with granulocyte colony-stimulating factor, folic acid, and prednisone. Patient improved her physical and laboratory features three days after admission. This case showed the rare association between pancytopenia and abatacept in a patient with RA

Belatacept in kidney transplantation - past and future perspectives / Belatacept no transplante renal - perspectivas passadas e futuras

Abstract Calcineurin inhibitors (CNIs) are used widely for maintenance immunosuppression in renal transplant recipients. However, their side effect profile has led researchers to attempt to find safer alternatives that can maintain effective long-term immunosuppression with less toxicity. Belatacept is a CTLA4-Ig molecule designed to block the costimulatory B7-CD28 signal needed for activation of effector T cells. While it has shown great promise in clinical trials, it has made halting progress towards replacing CNIs in actual clinical practice. The BENEFIT trial revealed some of the advantages of belatacept in terms of maintaining renal function after transplant and reducing some of the metabolic side effects of CNIs related to hypertension and dyslipidemia. Despite that, some cautionary signals have emerged as well, in that belatacept-treated patients experience higher acute rejection rates and greater risk for PTLD. Furthermore, the requirement for monthly intravenous infusions has presented logistical and cost challenges for widespread adoption.

Resumo Os inibidores da calcineurina (INC) são amplamente utilizados para a imunossupressão de manutenção em pacientes receptores de transplante renal. No entanto, o seu perfil de efeitos colaterais tem levado os pesquisadores a tentar encontrar alternativas mais seguras, que possam manter efetiva imunossupressão de longo prazo com menos toxicidade. O Belatacept é uma molécula de CTLA4-IgG concebida para bloquear o sinal co-estimulador B7-CD28, necessário para a ativação de linfócitos T efetores. Embora tenha demonstrado grande promessa em ensaios clínicos, não tem tido progresso na substituição de INCs na prática clínica. O estudo BENEFIT revelou algumas das vantagens do belatacept em termos da manutenção da função renal após o transplante, e da redução de alguns dos efeitos secundários metabólicos dos INCs, relacionados à hipertensão e dislipidemia. Apesar disso, alguns sinais de precaução também têm surgido, quando doentes tratados com belatacept tem maiores taxas de rejeição aguda e maior risco de DLPT. Além disso, a necessidade de perfusões intravenosas mensais apresenta desafios logísticos e de custo para sua adoção generalizada.

Abatacepte para o tratamento da artrite reumatoide moderada a grave após falha aos MMCDs sintéticos / Abatacept for the treatment of moderate to severe rheumatoid arthritis after failure of synthetic MMCDs

Contexto: A artrite reumatóide (AR) é uma doença autoimune inflamatória e crônica, caracterizada por sinovite periférica e manifestações extra-articulares. De acordo com o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) da Artrite Reumatoide, o tratamento terapêutico deve ser iniciado com os medicamentos modificadores do curso da doença (MMCDs) sintéticos. Os MMCDs biológicos só devem ser iniciados se a atividade da doença permanecer moderada ou alta, após 6 meses de tratamento com MMCDs sintéticos. Os MMCD biológicos disponibilizados no SUS são: os anti-TNF (certolizumabe pegol, golimumabe, infliximabe, etanercepte, adalimumabe), abatacepte intravenoso, tocilizumabe e rituximabe. O tratamento com MMCDs biológicos deve ser iniciado por um medicamento da classe dos anti-TNF. No caso de falha ou contraindicação absoluta aos anti-TNF, os outros biológicos (abatacepte, tocilizumabe e rituximabe) são recomendados. O demandante solicitou a incorporação do abatacepte subcutâneo para tratamento da artrite reumatoide moderada a grave, com resposta inadequada/falha a pelo menos dois esquemas diferentes de MMCDs sintéticos, na mesma linha dos anti-TNF. Pergunta: O uso do abatacepte é eficaz e seguro em pacientes com artrite reumatoide (AR) quando comparado ao uso de adalimumabe, etanercepte, infliximabe, certolizumabe pegol, golimumabe, rituximabe e tocilizumabe? Evidências científicas: Foram avaliadas duas comparações de múltiplos tratamentos (MTC) e dois ensaios clínicos de comparação direta entre os MMCDs biológicos. Nas comparações diretas, o abatacepte SC demonstrou a não inferioridade quando comparado ao adalimumabe SC, e demonstrou melhores eficácia e segurança do que o infliximabe, embora o estudo não tenha tido poder para avaliar a comparação entre abatacepte e infliximabe. Nas comparações indiretas realizadas pelas MTC, o abatacepte demonstrou similaridade de eficácia e segurança em relação aos demais biológicos. Avaliação econômica: O demandante fez um estudo de custo-minimização, considerando eficácia similar do uso dos medicamentos biológicos após falha dos MMCDs sintéticos. De acordo com sua análise, e com o preço proposto, a incorporação do abatacepte na mesma linha dos anti-TNF gerará economia em relação ao adalimumabe, etanercepte, infliximabe e golimumabe. Decisão: Não incorporar o abatacepte para o tratamento de pacientes adultos com artrite reumatoide moderada a grave, migrando para a 1ª linha de tratamento com biológico, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. O Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Artrite Reumatoide será adequado para alinhar os MMCD biológicos após a falha da 1ª etapa do tratamento com agentes MMCD sintéticos. Decisão dada pela Portaria SCTIE-MS nº 38 publicada no Diário Oficial da União (DOU) nº 230, de 1º de dezembro de 2016. A Portaria Nº 38, de 30 de novembro de 2016 - Torna pública a decisão de não incorporar o abatacepte para o tratamento de pacientes adultos com artrite reumatoide moderada a grave, migrando para a 1ª linha de tratamento com biológico, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS.

Segurança do uso de terapias biológicas para o tratamento de artrite reumatoide e espondiloartrites / Safe use of biological therapies for the treatment of rheumatoid arthritis and spondyloarthritides

O tratamento das doenças reumáticas autoimunes sofreu uma progressiva melhora ao longo da última metade do século passado, que foi expandida com a contribuição das terapias biológicas ou imunobiológicos. No entanto, há que se atentar para as possibilidades de efeitos indesejáveis advindos da utilização dessa classe de medicações. A Sociedade Brasileira de Reumatologia (SBR) elaborou um documento, baseado em ampla revisão da literatura, sobre os aspectos relativos à segurança dessa classe de fármacos, mais especificamente no que diz respeito ao tratamento da artrite reumatoide (AR) e das espondiloartrites. Os temas selecionados pelos especialistas participantes, sobre os quais foram estabelecidas considerações quanto à segurança do uso de drogas biológicas, foram: ocorrência de infecções (bacterianas, virais, tuberculose), reações infusionais, reações hematológicas, neurológicas, gastrointestinais, cardiovasculares, ocorrências neoplásicas (neoplasias sólidas e da linhagem hematológica), imunogenicidade, outras ocorrências e reposta vacinal. Optou-se, por motivos didáticos, por se fazer um resumo da avaliação de segurança, de acordo com os tópicos anteriores, por classe de drogas/mecanismo de ação (antagonistas do fator de necrose tumoral, bloqueador da co-estimulação do linfócito T, depletor de linfócito B e bloqueador do receptor de interleucina-6). Em separado, foram tecidas considerações gerais sobre segurança do uso de biológicos na gravidez e na lactação. Esta revisão procura oferecer uma atualização ampla e equilibrada das experiências clínica e experimental acumuladas nas últimas duas décadas de uso de medicamentos imunobiológicos para o tratamento da AR e espondiloartrites.

The treatment of autoimmune rheumatic diseases has gradually improved over the last half century, which has been expanded with the contribution of biological therapies or immunobiopharmaceuticals. However, we must be alert to the possibilities of undesirable effects from the use of this class of medications. The Brazilian Society of Rheumatology (Sociedade Brasileira de Reumatologia) produced a document based on a comprehensive literature review on the safety aspects of this class of drugs, specifically with regard to the treatment of rheumatoid arthritis and spondyloarthritides. The themes selected by the participating experts, on which considerations have been established as the safe use of biological drugs, were: occurrence of infections (bacterial, viral, tuberculosis), infusion reactions, hematological, neurological, gastrointestinal and cardiovascular reactions, neoplastic events (solid tumors and hematologic neoplasms), immunogenicity, other occurrences and vaccine response. For didactic reasons, we opted by elaborating a summary of safety assessment in accordance with the previous themes, by drug class/mechanism of action (tumor necrosis factor antagonists, T-cell co-stimulation blockers, B-cell depletors and interleukin-6 receptor blockers). Separately, general considerations on safety in the use of biologicals in pregnancy and lactation were proposed. This review seeks to provide a broad and balanced update of that clinical and experimental experience pooled over the last two decades of use of immunobiological drugs for RA and spondyloarthritides treatment.

Terapia biológica para el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide refractaria / Biological therapy for the treatment of patients with refractory rheumatoid arthritis

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: Descripción de la condición de salud de interés: La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad distribuida universalmente y su prevalencia no varía significativamente en las poblaciones estudiadas. Algunos estudios poblacionales dan cuenta de una prevalencia del 0.5 al 1% de los adultos en países desarrollados, en Latinoamérica se ha descrito desde 0.3% en México, 0.46% en Brasil, hasta 1% en población afroamericana en Colombia. También se ha encontrado que afecta a más a mujeres que a hombres en una proporción de 3:1. No fue posible identificar datos sobre la frecuencia de artritis reumatoide refractaria. Gravedad de la enfermedad: La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad autoinmune, crónica y sistémica que se manifiesta como una poliartritis asociada con evidencia serológica de autoreactividad. Se caracteriza por dolor crónico y destrucción articular, mortalidad prematura y un riesgo elevado de discapacidad, con altos costos para los afectados y para la sociedad. Clínicamente se manifiesta con dolor e inflamación articular, aumento de ciertos valores paraclínicos como los reactantes de fase aguda, incapacidad para la realización de las actividades básicas cotidianas y fatiga entre otros síntomas. Estas manifestaciones y paraclínicos son usados para evaluar clínicamente la actividad de la AR. Carga de la enfermedad: La AR ocupa la posición 23 en la carga de enfermedad para Colombia y genera una pérdida total de 2,023 Años de Vida Ajustados por discapacidad ­AVISA- por cada 1.000 mujeres entre 15 y 29 años; 3,665 en mujeres de 30 a 44 años y 6,364 en mujeres de 45 a 59 años. En total, en la población femenina de todos los grupos de edad se pierden 2,320 AVISA a causa de la Artritis reumatoide. Descripción de la tecnología: En la última década se han introducido diferentes terapias biológicas para prevenir o reducir la inflamación causada por la AR. La presente evaluación incluye 5 tecnologías sanitarias de origen biológico: tres de ellas actúan bloqueando el factor de necrosis tumoral alfa (anti-TNF): infliximab, adalimumab y certolizumab pegol; una de ellas es una proteína de fusión moduladora de la activación de células T: abatacept y la última es un anticuerpo monoclonal que actúa contra del receptor de la interleukina 6 (IL-6): tocilizumab. EVALUACIÓN DE EFECTIVIDAD Y SEGURIDAD: Población: Adultos con artritis reumatoide refractaria a tratamiento con Fármacos Anti-Reumáticos Modificadores de la Enfermedad (FARME) no biológicos. Tecnología de Interés: Adalimumab, infliximab, tocilizumab, abatacept, certolizumab pegol y golimumab. Comparación: Etanercept, rituximab. Desenlaces: Mejoría de los síntomas según criterios ACR (ACR20, ACR50, ACR70). Metodología: Búsqueda de literatura, Tamización de referencias y selección de estudios, Evaluación de la calidad de la evidencia, Extracción de datos, Métodos de síntesis de la evidencia. DISCUSIÓN: Los resultados presentados en este documento deben ser evaluados a la luz de algunas consideraciones presentadas por los autores de las publicaciones incluidas. En primer lugar, los metanálisis en red de comparaciones indirectas y de comparaciones múltiples son confiables en la medida que los datos usados en los análisis sean uniformes. Los estudios seleccionados para esta evaluación incluyen poblaciones que son comparables en las categorías de edad y sexo de los participantes en los estudios primarios incluidos, la duración del tratamiento previo para definir AR refractaria al tratamiento con FARME no biológicos, así mismo el tiempo de seguimiento y la evaluación de los desenlaces. La selección de estudios que valoran como desenlace principal los criterios ACR 50 fue tenida en cuenta por su relevancia clínica. Aunque las búsquedas de literatura recuperaron varias publicaciones con algunas comparaciones de interés, los autores del presente informe seleccionaron con base en los criterios antes definidos, los documentos que tuvieran la mayor cantidad de comparaciones de interés, en los aspectos concernientes a efectividad y seguridad. Existe diversidad en las publicaciones en aspectos concerniente a dosis, frecuencia y vías de administración que no fueron tenidas en cuenta porque exceden el propósito de esta evaluación. Fue seleccionado un estudio que tuviera etanercept como medicamento comparador de referencia por considerar que tiene la misma pregunta de esta evaluación, adicionalmente porque la diferencia (delta) de la efectividad comparada de 15% se consideró clínicamente relevante. CONCLUSIONES: Efectividad: entre las tecnologías de interés no se encontraron diferencias significativas en la mejoría de los signos y síntomas con base en el desenlace principal ACR50, ni en los desenlaces secundarios ACR20 y ACR70. Adalimumab, infliximab, abatacept, tocilizumab, certolizumab pegol y golimumab, son más efectivos que el placebo, al igual que etanercept y rituximab, cuando son usados en terapia combinada con metrotexato, en pacientes refractarios al tratamiento con FARME no biológicos. No se encontró evidencia de estudios que compararen directamente todas las tecnologías de interés para esta evaluación. Seguridad: Adalimumab, infliximab, certolizumab pegol, golimumab y etanercept adicionados a una terapia estándar con metrotexato se asocian con un riesgo mayor (37% aproximado) de abandono de la terapia, en comparación con placebo combinado con metotrexate. A pesar de que a la fecha de la revisión, con base en los criterios de búsqueda y selección establecidos en la metodología, no se encontró evidencia directa de comparación entre los medicamentos de interés, la evidencia encontrada reportó que certolizumab pegol más metrotexate comparado con metrotexate solo, tiene mayor riesgo de abandono de la terapia y de presentar eventos adversos serios, mientras que, etanercept mostró mejor perfil de seguridad ya que tuvo significativamente menor tasa de abandono por eventos adversos, pero mayor cantidad de efectos locales en el sitio de infusión. No se encontró evidencia comparativa entre rituximab y el resto de medicamentos. Rituximab versus placebo más metrotexato, no presenta diferencias en eventos adversos graves y abandono de terapia asociada con eventos adversos. Los medicamentos de interés más metrotexato comparados contra terapia estándar (metrotexato), no incluyen resultados de comparaciones directas, entre ellos. En cuanto al desenlace de riesgo general de infección, no se econtraron diferencias entre ninguno de los medicamentos analizados con metrotretxate, comparados con metotrexate solo.